(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202211201081.2 (22)申请日 2022.09.29 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 115286697 A (43)申请公布日 2022.11.04 (73)专利权人 烟台蓝纳成生物技 术有限公司 地址 264199 山东省烟台市牟平区滨 海东 路500号52号楼101号 (72)发明人 陈小元　徐鹏飞　吴晓明　郭志徳　 杨清宝　文雪君　 (74)专利代理 机构 北京兆君联合知识产权代理 事务所(普通 合伙) 11333 专利代理师 刘俊玲 (51)Int.Cl. C07K 7/64(2006.01)C07K 1/04(2006.01) C07K 1/06(2006.01) A61K 38/08(2019.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 17/02(2006.01) 审查员 周振威 (54)发明名称 一种双重靶向化 合物及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明涉及核医学与分子影像学领域， 具体 涉及一种双重靶向化合物及其制备方法和应用。 双重靶向化合物结构如下式 （I） 所示。 本发明还 提供一种可被放射性核素标记的双重靶向化合 物， 其结构如下式 （I ‑1） 或式 （I ‑2） 所示。 本发明 所述的双重靶向化合物， 对于FAP靶点及整合素 αvβ3靶点均具有较高的亲和力， 能够协同靶 向 肿瘤中的FAP靶点及整合素αvβ3靶点， 表现出 较高的肿瘤摄取和肿瘤滞留时间。 本发明还提供 基于所述双重靶向化合物的放射性核素标记的 双重靶向化合物， 及其制备方法和在制备诊断或 治疗以FAP和/或整合素αvβ3过度表达为特征 的疾病的药物中的应用。 （I） 式 （I‑1） 式 （I‑2） 。 权利要求书2页 说明书9页 附图13页 CN 115286697 B 2022.12.13 CN 115286697 B 1.一种双重靶 向化合物， 其特征在于， 结构中同时包含FAP和整合素αvβ3的特异性结合 配体结构， 所述的化 合物结构如下式 （I） 所示： （I） 。 2.一种可被放射性核素标记的双重靶向化合物， 其特征在于， 结构中同时包含FAP和整 合素αvβ3的特异性结合配体及核素螯合结构， 所述的化合物结构如下式 （I ‑1） 或式 （I ‑2） 所 示， （I‑1） （I‑2） 。 3.制备权利要求2所述的可被放射性核素标记的双重靶向化合物的方法， 其特征在于， 包括以下步骤： 6 ‑羟基喹啉 ‑4‑羧酸的羧基首先与 甘氨酸叔丁酯的氨基发生酰胺缩合反应； 然后在酰胺缩合产 物羟基位置通过烷基链连接Boc保护的哌 嗪基； 酸性条件下脱去Boc和叔 丁基保护基， 接着在哌嗪环引入Boc保护基； 接着与(S) ‑吡咯烷‑2‑甲腈盐酸盐发生酰胺缩 合反应； 脱除Boc保护基后与N ‑Boc‑3‑[2‑(2‑氨基乙氧基)乙氧基 ]丙酸发生缩合反应； 接着 脱去Boc保护基， 与  Fmoc‑O‑叔丁基‑L‑谷氨酸反应； 脱去叔丁酯后， 制备成活化酯， 接着与 带有氨基 ‑二聚乙二醇的c(RGDfK)反应， 得到双重靶向化合物； 脱去 Fmoc保护后与核素螯合 剂反应， 所述的核素螯合剂为1,4,7,10 ‑四氮杂环十二烷 ‑N,N',N,N' ‑四乙酸或1,4,7 ‑三氮 杂环壬烷 ‑1,4,7‑三乙酸； 接着脱除螯合基团上的叔丁酯保护后得到一种可被放射性核素 标记的双重靶向化 合物。 4.一种放射性核素标记的双重靶向化合物， 其特征在于： 它是权利要求2所述的任意一权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115286697 B 2种可被放射性核 素标记的双重靶向化合物标记了放射性核 素得到的； 所述的放射性核 素选 自发射α 射线的同位素、 发射β 射线的同位素、 发射γ射线的同位素、 发射俄歇电子的同位素 或发射X射线的同位素。 5.如权利要求4所述的放射性核素标记的双重靶向化合物， 其特征在于： 所述的放射性 核素选自18F、51Cr、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、89Zr、111In、99mTc、186Re、188Re、139La、140La、175Yb、153Sm 、166Ho、86Y、90Y、149Pm、165Dy、169Er、177Lu、47Sc、142Pr、159Gd、212Bi、213Bi、72As、72Se、97Ru、109Pd、 105Rh、101mRh、119Sb、128Ba、123I、124I、131I、197Hg、211At、151Eu、153Eu、169Eu、201Tl、203Pb、212Pb、 198Au、225Ac、227Th或199Ag中的任意 一种。 6.如权利要求4所述的放射性核素标记的双重靶向化合物， 其特征在于： 所述的放射性 核素选自18F、64Cu、68Ga、89Zr、90Y、111In、99mTc、177Lu、188Re或225Ac。 7.制备权利要求4所述放射性核素标记的双重靶向化合物的方法， 其特征在于， 包括： 将权利要求2所述的可被放射性核素标记的双重靶向化合物与含放射性核 素的化合物按照 湿法标记方法或冻干法标记法反应， 即可制备得到所述的放射性核素标记的双重靶向化合 物。 8.一种药物 组合物， 其特征在于： 包含权利要求1所述的双重靶向化合物、 权利要求2所 述的可被放射性核素标记的双重靶向化合物、 权利要求4所述的放射性核素标记的双重靶 向化合物、 或它 们在药学上可接受的水合物、 溶剂化物或盐。 9.权利要求1所述的双重靶向化合物、 权利要求2所述的可被放射性核素标记的双重靶 向化合物、 权利要求4所述的放射性核 素标记的双重靶向化合物、 或它们在药学上可接受的 水合物、 溶剂化物或盐、 或权利要求8所述的药物组合物中的任意一种在制备用于诊断或治 疗动物或人类 个体的以FAP和/或整合素αvβ3过度表达为特 征的疾病的药物中的应用。 10.如权利要求9 所述的应用， 其特征在于： 所述的以FAP和/或整合素αvβ3过度表达为特 征的疾病包括： 癌症、 慢性炎症、 动脉粥样硬化或瘢痕病。 11.如权利要求10所述的应用， 其特征在于： 所述的癌症选自乳腺癌、 胰腺癌、 小肠癌、 结肠癌、 直肠癌、 肺癌、 头颈癌、 卵巢癌、 肝细胞癌、 食道癌、 下咽癌、 鼻咽癌、 喉癌、 骨髓瘤细 胞、 膀胱癌、 胆管细胞癌、 透明细胞肾癌、 神经内分泌肿瘤、 致癌性骨软化症、 肉瘤、 原发性未 知癌、 胸腺癌、 胶质瘤、 神经胶质瘤、 星形细胞瘤、 子宫颈癌或前列腺癌。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115286697 B 3